Piše: Dr. Milan Milenkovic, MD, PhD
AMH je glikoprotein koji pripada grupi beta trasformacionog faktora rasta. Gen za AMH se nalazi na 19. hromozomu. Ovaj hormon deluje na tkivo preko receptora AMHR II koji se nalaze u jajnicima i testisima, ali u materici, jajovodima, dojci i posteljici.
Otkriven je 1940. godine i najpre je opisana uloga AMH hormona u diferencijaciji pola u ranom embrionalnom razvoju. Kasnije se došlo do saznanja da AMH ima značajan uticaj na folikulogenezu, to jest razvoj i sazrevanje jajnih ćelija. To je otvorilo potpuno novi spektar primene AMH u ginekologiji, od ispitivanja infertilteta i vantelesne oplodnje do dijagnostike tumora jajnika i potencijalne primene u prezervaciji fertiliteta kod upotrebe citostatika.
Šta je folikulogeneza?
Jajnici na rođenju imaju oko 500 000 do 1000 000 jajnih ćelija koje se nalaze u primordijalnim folikulima. Primordijalni folikul je jajna ćelija okružena jednim slojem granuloza ćelija. Jajna ćelija ima 23 hromozoma i u primordijalnom folikulu je zaustavljena u prvoj deobi polnih ćelija koja se naziva mejoza. Granuloza ćelije su somatske-telesne ćelije koje imaju 46 hromozoma i preko njih jajna ćelija dobija potrebne materije za razvoj.
90 % jajnih ćelija se u svakom trenutku nalazi u primordijalnim folikulima, to jest u „uspavanoj“ fazi. U pubertetu kada hipofiza počne da luči hormone gonadotropine, počinje ciklični proces sazrevanja jajnih ćelija. Primordijalni folikuli prelaze u sledeću fazu kada se formira više slojeva granuloza ćelija oko jajne ćelije i tada se nazivaju primarni, sekundarni i tercijarni folikuli. Ti folikuli se jos uvek ne vide na ultrazvučnom pregledu. Vremenom se pojavljuje tečnost između granuloza ćelija i tada se folikuli nazivaju rani antralni.
Folikuli koji su u fazi od primarnog do ranog antralnog produkuju AMH.
AMH reguliše folikulogenezu i sprečava da se nekontrolisan broj primordijalnih folikula razvija i da se rezerva jajnika istroši i žena pre vremena uđe u menopauzu.
Studije na miševima kojima je odstranjen gen za AMH tako da se ne luči AMH su pokazale da primordijalni folikuli nekontrolisano krenu u razvoj i da se jajne ćelije brzo istroše što dovodi do menopauze.
90 % jajnih ćelija se nalazi u primordijalnim folikulima i to je prava rezerva jajnika. Pošto folikulogeneza kontinuirano traje do ulaska u menopauzu proporcionalno uvek sličan broj folikula prelazi u sledeću fazu, i to su ti folikuli koji luče AMH čija koncentracija u krvi pokazuje rezervu jajnika.
AMH je zato marker kvantitativne i funkcionalne rezerve jajnika.
AMH koncentracija u krvnom serumu se godinama smanjuje srazmerno „potrošnji“ jajnih ćelija da bi ulaskom u menopauzu postala nemerljiva.
Inače, da bi jedna jajna ćelija ovulirala, oko 1000 folikula krene da se razvija i sve te ćelije na kraju ulaze u proces apopotoze, koja predstavlja programiranu biološku ćelijsku smrt. Tokom svog života jedna žena ima prosečno oko 400 ovulacija.
Kada se radi AMH?
AMH se radi:
– kod žena kao test u ispitivanju infertiliteta i pre vantelesne oplodnje;
-kada se na ultrazvučnom pregledu vidi manji broj antralnih folikula nego što je očekivano za godine starosti;
-kod žena čija je majka ili sestra ušla u prevremenu menopauzu;
-kod žena kod kojih se interval između menstruacija skraćuje (na primer od 28 dana na 24-25 dana);
-kod žena pre i posle eventualne operacije na jajnicima;
-kod žena kod kojih se sumnja na granuloza tumor jajnika.
Koje su normalne vrednosti AMH hormona?
Koncentracija AMH u krvi (serumu) raste od rođenja do 16. godine i na tom nivou ostaje do 25. godine kada počinje da pada u skladu sa godinama. Vrednosti AMH su dosta genetski zavisne i dijapazon normalnih vrednosti je širok.
Vrednosti AMH, na primer kod žene od 30 godina se kreću od 0,7-11 ng/ml, a kod žene od 30 godina od 0,5 do 8 ng/ml, sa srednjom vrednošću oko 3 ng/ml. Postoje i geografske razlike tako da je AMH niži kod Amerikanki afričkog porekla, Latino Amerikanki i Kineskinja.
Koji je značaj AMH u lečenju infertiliteta?
AMH hormon treba posmatrati u sklopu kompletne kliničke slike oba partnera. Postoje žene koje imaju AMH na donjoj ili ispod donje granice koje su rodile dvoje ili troje dece i žene koji imaju AMH preko 3 ng/ml koje nisu ostvarile potomstvo. Nastanak trudnoće zavisi od funkcionalne jajne ćelije i spermatozoida, kao i funkcionalne anatomije genitalnih organa žene i muškarca.
AMH je marker funkcionalne rezerve jajnika, ali nije marker za kvalitet jajnih ćelija. Marker za kvalitet su godine starosti žene i genetski faktor. Jedna studija objavljena 2017. godine u stručnom časopisu JAMA je pokazala da 70 % žena ostvari trudnoću u roku od 3 meseca nezavisno da li je AMH niži od 0,7 ng/ml, izmedju 0,8-8,4 ng/ml i preko 8,5 ng/ml.
Koje su optimalne vrednosti AMH za uspešan IVF postupak?
Ne mogu se definisati optimalne vrednosti AMH za uspešan postupak VTO.
Međutim, na osnovu vrednosti AMH se može predvideti koliko će se jajnih ćelija dobiti i odrediti doza hormona za stimulaciju jajnika, kao i predvideti rizik za sindrom hiper-stimulacije jajnika.
Uspeh VTO raste do 20 dobijenih jajnih ćelija na aspiraciji. Veći broj jajnih ćelija se dobija kada je vrednost AMH hormona veća, ali zavisi i od dužine trajanja stimulacije i doze leka koji se koristi za stimulaciji.
To indirektno znači da će biti embriona za zamrzavanje i da će kumulativna šansa za trudnoću biti veća. Kumulativni uspeh se procenjuje posle tri ili više embrio transfera. Uspeh zavisi i od tehnike zamrzavanja i odmrzavanja embriona.
Koji su uzroci niskog AMH?
Niska vrednost AMH u krvnom serumu se definiše kada je koncentracija hormona niža od donje granice za određeni broj godina, to jest kada je niža od 5 percentila za starosnu grupu.
To stanje se definiše kao prevremena slabost jajnika, a koriste se i termini prevremena insuficijencija jajnika (POI) i smanjena rezerva jajnika.
Kada je vrednost ispod 0,1 ng/ml, povišena koncentracija folikulo-stimulirajućeg hormona (FSH) i kada nema menstruacija ili su jako retke, koristi se termin prevremena menopauza ili „premature ovarian failure“ (POF).
Oko 1 % žena uđe u prevremenu menopauzu.
Uzroci POI i POF, samim tim i niskog AMH su:
-genetski-kada se žena rodi sa manjim brojem jajnih ćelija ili se one brže „istroše“;
-terapija citostaticima kod malignih i imunoloških bolesti. Citostatici iz grupe alkilirajućih agenasa (ciklofosfamid, ifosfamid) nose najveći rizik za trajno oštećenje jajnika;
-terapija zračenjem kod malignih bolesti kada je zračenje usmereno na malu karlicu ili kada se zrači celo telo;
-operacije jajnika-kada se odstrani jajnik ili kada se odstranjuju ciste na jajnicima. Svaka operacija jajnika smanjuje funkcionalnu rezervu jajnika, pošto se sa odstranjivanjem patološke promene odstranjuje i zdravo tkivo. Oštećenje jajnika je naročito izraženo kod endometrioze.
Trudnoća je moguća i kod žena sa ekstremno niskom koncentracijom AMH u krvnom serumu, ukoliko je FSH u normalnim granicama i kada postoje funkcionalni spermatozoidi, ali uvek treba uzeti u obzir i starost jajne ćelije.
Koji su uzroci visokog AMH hormona?
Visoke vrednosti, to jest više vrednosti AMH u odnosu na godine su karakteristične za žene koje imaju sindrom policističnih jajnika (PCOS).
15% žena ima PCOS. Dijagnoza PCOS se postavlja kada su ispunjena dva od tri kriterijuma, a to su: neuredni menstrualni ciklus, povišena koncentracija androgenih (muških) hormona i ultrazvučna slika sa preko 15-20 antralnih folkula na jednom jajniku.
Spektar simptoma PCOS je jako širok, od nešto dužeg intervala između menstrualnih krvarenja do potpunog izostanka menstruacije, gojaznosti, metaboličkih i endokrinih poremećaja.
Visoka koncentracija AMH nosi povišen rizik za sindrom hiper-stimulacije.
Da li se AMH može povećati?
AMH se ne može povećati ni lekovima ni hiruškom intervencijom. AMH proizvode granuloza ćelije preantralnih folikula, to jest folikula koji se ne mogu videti ultrazvučnim pregledom. Obzirom da se žena rodi sa određenim brojem jajnih ćelija/folikula i da se jajne ćelije ne obnavljaju, nije moguće povećati broj folikula i granuloza ćelija koje proizvode AMH. Stem ćelije iz kojih nastaju nove jajne ćelije postoje samo u jajnicima tokom fetalnog razvoja i po rođenju nestaju što objašnjava da se jajne ćelije ne obnavljaju tokom života kao druge somatske ćelije.
Koji faktori smanjuju vrednost AMH?
Faktori koji smanjuju vrednost AMH u krvnom serumu su:
-gojaznost;
-pušenje;
-kontraceptivne pilule i hormonska terapija (na primer Cycloprogynova);
-fizički trening.
Smanjiivanjem telesne mase, prestankom pušenja i hormonske terapije, kao i smanjivanjem intenziteta treninga vrednosti AMH se vraćaju u fiziološke granice.
AMH hormon kod muškarca
AMH se luči u Sertolijevim ćelijama testisa i ima značaj za diferencijaciju pola u fetalnom razvoju. Neke novije studije su pokazale da kod muškaraca za azospermijom (kada nema spermatozoida u ejakulatu) koji imaju AMH manji od 4 ng/ml postoje veće šanse da se nađu spermatozoidi intervencijom micro TESE
Zamrzavanje jajnih ćelija i embriona kada je nizak AMH
Ukoliko se analizom AMH i ultrazvučnim pregledom uspostavi da je smanjena rezerva jajnika i da postoji rizik za prevremenu menopauzu, a žena ne planira trenutno trudnoću, savetuje se zamrzavanje jajnih ćelija ili embriona ukoliko žena ima partnera. Najveće šanse za trudnoću su kada se jajne ćelije zamrznu pre 36. godine života.
Da li se analizom AMH hormona može proceniti kvalitet jajnih ćelija?
Vrednost AMH hormona u krvnom serumu pokazuje kvantitativnu rezervu jajnika, to je jest koliko još jajnih ćelija ima u jajniku, ali ne pokazuje kvalitet jajnih ćelija. Kvalitet jajnih ćelija zavisi od godina starosti žene i genetskog faktora. Sa godinama pada kvalitet jajnih ćelija.
Dr sci. med. Milan Milenković je specijalista ginekologije i akušerstva, subspecijalista reproduktivne medicine i doktor medicinskih nauka sa internacionalnim iskustvom u Švedskoj i Srbiji. Radio je u prestižnim bolnicama i klinikama, uključujući Sahlgrenska, Karolinska, Stockholm IVF i Gemma IVF, i osnivač je ginekološke ordinacije Beogyn i IVF Milenković. Govori engleski, švedski i norveški.