Očuvanje fertilne sposobnosti kod devojčica i žena sa Tarnerovim sindromom (45, X0)
Piše: Dr Nikola Matavulj
Tarnerov sindrom (Turner) koji se označava kao 45,X, ili 45,X0, je genetski poremećaj kod kojeg sve ćelije u organizmu “obolele” ženske osobe imaju jedan X hromozom, ili jedan od dva X hromozoma parcijalno nedostaje.
Ukoliko je ova hromozomska abnormalnost prisutna u samo nekim ćelijama organizma žene, onda se govori o Tarnerovom sindromu sa mozaicizmom.
U slučaju mozaicizma klinička slika je obično blaža i stepen zdravstvenih problema koji su udruženi sa Tarnerovim sindromom su blaži.
Tarnerov sindrom se obično ne nasleđuje, češće se dešava slučajno tokom formiranja reproduktivnih ćelija u ranom fetalnom razdoblju.
Za sada nisu identifikovani nikakvi rizici spoljašnje sredine koji dovode do ovog problema. Takođe znamo da godine starosti majke ne igraju značajnu ulogu o nastanku ovog sindroma.
Tarnerov sindrom: genetske karakteristike i klinička slika
Tarnerov sindrom je najčešća anomalija polnih hromozoma kod žena i javlja se sa učestalošću od 1 na 2000 do 1 na 5000 rođenih devojčica. Nizak rast i disgeneza gonada (nepravilan razvoj jajnika) su dve glavne kliničke karakteristike ovog sindroma, uz veliki spektar drugih mogućih problema uključujući rizik za srčane i bubrežne anomalije.
Opseg bolesti i stanja koji su udruženi sa ovim sindromom mogu značajno da utiču na kvalitet života. Glavne brige žena sa ovim sindromom su infertilitet i nizak rast, odnosno istraživanja pokazuju da ove dve stavke najviše utiču na psihosocijlani razvoj ovih žena.
Kod većine žena tretman hormonom rasta u ranoj mladosti, u poređenju sa netretiranim devojčicama, rezultira u ubrzanom rastu i dovodi do dostizanja zadovoljavajuće telesne visine. S toga, pogotovo endokrinološki, supstituciona estrogenska terapija i tretman infertiliteta, predstavljaju glavni izazov u tretmanu ovih devojčica, odnosno žena.
Fertilitet kod žena sa Tarnerovim sindromom
Sponatni pubertet se dešava kod 5–10% devojčica sa Tarnerovim sindormom, ali samo 2-5% devojčica koje imaju mestruaciju imaju mogućnost da zatrudne.
Smatra se da oko 6% žena sa Tarnerovim sindromom (tačnije 5.6%) spontano zatrudne.
Većina ovih trudnoća dešava se kod žena sa mozaicizmom, a samo 0,4 % sponatnih trudnoća kod žena sa kariotipom bez mozaicizma (X0).
Zbog ubrznog propadanja folikula koji se viđa kod pacijentkinja sa Tarnerovim sindormom, većina devojčica doživi stanje koje odgovara menopauzi (prevremenu ovarijalnu insuficijenciju) pre nego što uđe ili kada uđe u pubertetske godine.
Vantelesna oplodnja kao opcija za žene sa Tarnerovim sindromom
Tradicionalno, za ove žene rešenje je vantelesna oplodnja (VTO) sa doniranom jajnom ćelijom, odnosno jajnom ćelijom druge, genetski zdrave žene.
Trudnoća posle donacije ima svoja ograničenja, uključujući povećanu učestalost nekih perinatalnih komplikacija, poteškoće u nalaženju adekvatne donorke, i psihološke teme koje prate ovaj pristup tretmana neplodnosti.
Iako je kroz donaciju jajnih ćelija tehnički, omogućeno roditeljstvo, osećaj gubitka može da perzistira, kod mnogih žena sa TS.
Zamrzavanje jajnih ćelija i tkiva jajnika kod žena sa Tarnerovim sindromom
Savremeni medicinski napredak omogućava čuvanje fertilne sposobnosti kroz postupak zamrzavanja jajnih ćelija kod pubertetskih devojčica ili čuvanjem tkiva jajnika kod devojčica koje još nisu dobile mesntruaciju.
Iako je eksponencijalni rast tehnoloških mogućnosti u polju očuvanja fertiliteta doveo do obećavajućih rezultata, krioprezervacija jajničkog tkiva je tema u kojoj i dalje postoje pitanja na koje nemamo odgovore. Svrha ovog teksta je da sumira trenutne i prodiskutuje buduće mogućnosti krioprezervacije jajničkog tkiva kod devojčica sa Tarnerovim sindromom.
Ono što znamo je da devojčice sa TS ubrzano gube funkciju jajnika i samim tim reproduktivnu sposobnost.
Biološki mehanizam gubitka fertiliteta je posledica folikularne atrezije u jajnicima devojčica sa TS, i prevremena insuficijencija jajnika kao posledica smanjenja broja folikula. Mehanizam i početak folikularne deplecije predmet je mnogih istraživanja.
Folikularna atrezija je dobro orkestrirani i periodičan proces koji rezultuje u uništavanju i eliminaciji folikula i ujedno i oocita iz jajnika. Apoptoza je ključni faktor atrezije antralnih folikula. Unazad nekoliko godina sprovedena istraživanja zaključuju da hromozomski defekti, na neki način, ubrzavaju apoptozu koja vodi u gonadalnu disgenezu kasnije u životu. Glavna hormozomska karakteristika kod Tarnerovog sindroma je prisustvo jedne kopije X hromozoma. Međutim, kod 46, XX žene jedna kopija X hromozoma je inaktivisana, kako bi se postigla balansirana / dozirana genetska ekspresija kod muškaraca (XY) i žena (XX).
Logično bi bilo da odsustvo jednog polnog hormozoma ne dovode do ikakvog fenotipskog ispoljavanja, odnosno posledica. Međutim, inaktivacija X hormozoma je nekompletna kod osoba sa normalnim kariotipom, 15% gena sa inaktivisanog X hormozoma izbegne ovaj proces i eksprimirano je sa oba hromozoma. Za abnormalnosti koje su udružene sa Tarnerovim sindormom, se misli da su posledica haploinsuficijencije gena koji su normalno eksprimirani sa oba X hromozoma. Haploinsuficijencija multiplih gena na oba kraka X hromozoma (oba X hormozoma su aktivna u germintivnim ćelijama) uz mejotske greške u uparivanju, dovode do gonadalne disgeneze kod Tarnerovog sindroma.
Proces ubrzane smrti jajnih ćelija u aneuploidnim gonadama počinje već u fetalnom periodu i nastavlja se tokom detinjstva, zbog čega većina devojčica sa TS ne doživi sponatni pubertet. Sveukupna incidence spontanog puberteta kod devojčica sa TS je 5–10%.
Zbog toga, smisleno je da razgovaramo o opcijama očuvanja fertilne sposobnosti pre nego što ubrzana apoptoza, odnosno odumiranje jajnih ćelija ne iscrpi jajničku rezervu u potpunosti.
Trenutne opcije očuvanja fertiliteta
Prva studija slučaja prezervacije fertiliteta kod mlade žene sa TS (mozaicizam) objavljena je 2008. godine. Pre10-tak godina je kao optimalna opcija očuvanja fertiliteta kod žena sa TS (uz mozaicizam) predložena kombinacija čuvanja tkiva jajnika, kao i skupljanje nezrelih jajnih ćelija uz maturaciju u laboratorisjkim uslovima i potom smrzavanje dobijenih zrelih jajnih ćelija.
Protokoli krioprezervacije jajničkog tkiva i sve naučne potvrde ove prakse, dolaze iz grupe pacijenta sa malignitetima. Smrzavanje tkiva jajnika podrazumeva laparoskopsku operaciju kojom se uzorkuje tkivo jajnika. U cilju dobijanja najboljih rezultata potrebno je odvojiti korteks jajnika od njegovog središnjeg dela, jer krioprotektanti na taj način idealno penetriraju u tkivo kore jajnika. Kako je jajnička rezerva kod devojčica sa TS već niska, preporuka je da se uzorkuje što je moguće više tkiva jajnika, tipično ceo jajnik. Posle ovoga se prave male trake tkiva kako bi krioprotektani penetrirali u tkivo.
Kada žena odluči da pokuša da zatrudni, pristupa se autotransplantaciji odmrznutih delova tkiva jajnika. Autotransplantacija jajničkog tkiva podrazumeva vraćanje prethodno zamrnutog tkiva pod pelvični peritoenum jajničih loža. Zvanično, prvo dete rođeno posle ortotopične autotransplantacije tkiva jajnika je rođeno 2004. godine.
Posle autotransplantacije tkiva jajnika kod 85.2% žena dolazi do adekvatne endokrine funkcije, dok se trudnoća (sa porođajem) očekuje kod 37.7%. Ovo sugeriše da se trudnoća dešava kod jedne od 3 žene sa autotransplantiranim jajnikom, odnosno da je šansa za trudnoću (ili bolje rečeno rođenje bar jednog deteta) jedan na prema tri. Ovi podaci su uglavnom iz radova koji su se bavili očuvanjem fertiliteta kod žena obolelih od malignih bolesti.
Dosadašnja saznanja sugerišu da bi od kriprezervacije jajničkog tkiva korist mogle da imaju određene žene sa TS, pre svega se misli na TS sa mozaicizmom. Zamrzavanje jajnih ćelija ili tkiva jajnika eksperimentalno je učinjeno kod više od 150 devojaka i adolescentkinja sa TS tokom prethodnih 16 godina. Efikasnost ovih postupaka još uvek nije dokumentovana.
Zamrzavanje tkiva jajnika kod devojaka sa TS
U kojim godinama ponuditi ovu tehniku?
Pun biološki razvoj jajnika je završen tokom trećeg trimestra trudnoće majke za ženski fetus. S toga je razumno pomisliti da će zamrznuto tkivo jajnika biti funkcionalno neovisno od toga u kom starosnom uzrastu devojčice je zamrznuto. Potvrda ove ideje je članak objavljen 2015. godine, o porođaju posle autotranslpantacije jajnika koje je zamrznuto pre nego što je pacijentkinja dobila prvi menstrualni ciklus. Do 2017. godine, posle autotransplantacije jajnika rođeno je 84 dece. Hromozomske abnormalnosti kao što su TS i trizomije 18. i 21. hormozoma modifikuju normalan razvoj tkiva jajnika, redukujući broj folikula u jajniku i inhibirajući njihov rast. Ukoliko jajničko tkivo nije zamrznuto vrlo rano u detinjstvu, uspeh ove metode, pogotovo kod devojčica sa 45, X0 kariotipom, je ograničen, kao rezultat gubitka folikula u jajnicima.
Šansa za potomstvo je u direktnoj vezi sa brojem i kvalitetom jajnih ćelija, odnosno folikula u transplantiranom tkivu kore jajnika. Nauka kaže da se primordijalni folikuli mogu naći u jajnicima devojaka sa TS do 17. godine života, bez obzira na mozaicizam.
Zamrzavanje tkiva jajnika bi mogla da bude jedina opcija za pedijatrijsku i pre-adolescentnu populaciju žena sa TS.
Prepubertetske devojčice sa TS koje nisu na vreme informisane o mogućnostima zamrzavanja jajničkog tkiva mogu potencijalno da propuste jedinu šansu za biološkim detetom.
Klinički pristup kod devojčica koje su dobile mestruaciju je lakši, jer u tim slučajevima savetujemo zamrzavanje jajnih ćelija (ili embriona), a sve u zavisnosti od markera ovarijalne rezerve. Kliničke odluke bi trebalo da budu zasnovane na kliničkoj slici, želji pacijentkinje, aktuelnim naučnim činjenicama.
Bitno je da se o prezervaciji fertiliteta razgovora dovoljno rano u životu osoba sa TS. Pacijentkinje ili njihovi roditelji bi trebalo da budu upoznati sa rizicima, i koristima metoda očuvanja fertiliteta. Savetuje se multidisciplinarni pristup u razgovorima.
Količina jajničkog tkiva potrebnog za zamrzavanje
Količina jajničkog tkiva potrebnog za zamrzavanje je dodatna tema koja je otvorena za diskusiju u stručnim krugovima. U ovom trenutku, ne postoji koncenzus oko standardne operativne tehnike uzorkovanja tkiva kore jajnika kod odraslih žena, i postoje ograničeni objavljeni podaci o hirurškom pristupu i ishodima kod pedijatrijske populacije.
Jajnici su kod devojčica sa TS obično jako malog volumena, te bi s toga jednostrano uklanjanje celog jajnika verovatno bila bolja opcija od uzimanja nekoliko tračica tkiva jajnika, sa idejom dobijanja veće zapremine zamrznutog materijala.
Dodatna korist je činjenica da jednostrano uklanjanje celog jajnika smanjuje rizik od krvarenja u toku operacije. Laparaskopsko jednostrano uklanjanje jajnika radi zamrzavanja tkiva kore jajnika je sigurna procedura i može se obaviti po principima jednodnevne hirurgije. S druge strane parcijalna biopsija jajnika uz ostavljanje dela jajničkog tkiva u maloj karlici, ostavlja prostor za buduću autotransplantaciju pod površinu ostavljenog tkiva jajnika.
Parcijalna biopsija kore jajnika ili jednostrano uklanjanje janika se planira tek posle izdašnog konsultovanja i pošto se napravi dogovor o strategiji prezervacije plodnosti.
Kliničke dileme
Tri bitne dileme kada govorimo o očuvanju plodnosti kod devojčica sa TS su, zapravo, nedovoljno dokaza koji potvrđuju efikasnost predloženog modela, dalje sigurnost žena sa TS koje prolaze kroz ovaj postupak, i konačno briga o potencijalnom nasleđivanju hromozomske greške.
Trenutno dostupna literature ukazuje na ohrabrujuće rezultate posle zamrzavanja tkiva jajnika i autotransplantacije.
Do 2019. godine rođeno je preko 130 dece posle ortotopske transplantacije jajnika. Ovi rezultati su uglavnom iz studija očuvanja plodnosti kod pacijentkinja obolelih od malignih bolesti, i uglavnom iz adultne populacije. Znamo da je šansa za porođaj jedan na prema tri.
Međutim ograničavajući faktor u analizi efikasnosti, odnosno stopi trudnoća posle tretmana kod žena sa Tarnerovim sindromom je činjenica da je metoda mlada, odnosno devojčice kojima je sačuvano tkivo jajnika još nisu u fazi života kada planiraju trudnoću.
Tkivo jajnika devojčica s TS-om bi moglo da se biološki razlikuje od tkiva devojčica s rakom, pa stoga uspeh s OTCP-om može biti drugačiji.
Moguće je da će uprkos OTCP-u žene s TS-om i dalje imati ubrzano uništavanje jajnih ćelija i nakon implantacije tkiva jajnika. Ovo je posebno važno za žene koje planiraju prirodno začeće. Verovatno da su šanse veće ako se planira postupak VTO ubrzo nakon autologne implantacije, ali nema dokaza koji podupiru ovo mišljenje.
Bez obzira na to je li zatrudnjivanje prirodno ili potpomognuto, korišćenjem vlastitih jajnih ćelija ili doniranih jajnih ćelija, trudnoća kod žena s TS nosi veći rizik od trudnoće u opštoj populaciji, uglavnom zbog pridruženih bolesti odnosno stanja.
Moguće komplikacije u trudnoći povezane su sa srčanim, bubrežnim i drugim medicinskim stanjima koja se češće dešavaju kod žena sa TS. Stoga se ženama sa TS preporučuje odgovarajuće savetovanje pre trudnoće, odnosno pre planiranja trudnoće. Takvu trudnoću kao visokorizičnu treba da kontroliše multidisciplinarni tim. Važno je da se pripremi sveobuhvatan plan za trudnoću pre nego što se započne bilo kakva intervencija u cilju trudnoće za žene sa TS-om. Ovi akušerski rizici prisutni su bez obzira na poreklo embriona. Ukoliko se koriste donorske jajne ćelije javljaju se dodatno povišeni akušerski rizici. Trudnoća iz donorskih oocita je nezavisni faktor rizika za komplikacije u trudnoći, uključujući hipertenzivne poremećaje (oko 4 puta veći rizik), malu porodjajnu težinu (oko dva puta veći rizik) i prevremeni porođaj (30% češći nego sa sopstvenim ćelijama), a ti dodatni rizici donorskog materijala bi mogli biti eliminisani korišćenjem autolognih jajnih ćelija.
Dakle prezervacija fertiliteta pruža priliku za roditeljstvo korišćenjem sopstvenih jajnih ćelija pacijentkinja, pod uslovom da je opšte zdravstveno stanje žene zadovoljavajuće.
Za žene sa srčanim ili bubrežnim bolesti, kojima je trudnoća kontraidikovana, surogat majčinstvo s sopstvenim prethodno sačuvanim jajnim ćelijama ili tkivom jajnika mogla bi da bude opcija za vlastito biološko potomstvo.
Ne postoje konačni podaci o učestalosti hromosomskih abnormalnosti kod biološke dece žena s TS-om. Predloženo je da ženama s TS treba ponuditi VTO sa PGD, biopsiju horionskih resica ili amniocentezu.
Kliničke dileme se komplikuju ako se u obzir uzmu budući istraživački potencijali (oogonijalne matične ćelije, in vitro aktivacija (IVA) i kompleksi oocita-granuloza ćelija). Međutim, ti su pristupi trenutno u početnim fazama
Zamrzavanje tkiva jajnika je klinički održiva i prihvatljiva opcija očuvanja reproduktivnog potencijala za decu s rakom. Stručna javnost se zalaže za proširenje prednosti krioprezervacije jajničkog tkiva i na benigna stanja, kao što je TS, kao dobra opcija buduće roditeljstva kod žena sa TS.
Psihološka dilema
Postoji određeni psihološki profil koji se češće sreće kod žena sa Tarnerovim sindromom. Žene sa Tarnerovim sindromom odloženo stupaju u seksualne aktivnosti.
Često srećemo snižen osećaj samopoštovanja kod žena sa TS.
Smatra se da žene s TS-om pate od ograničenog emocionalnog uzbuđenja i preterane popustljivosti.
Preuranjena menopauza koja je tipična za žene sa TS može narušiti seksualni identitet i seksualnu funkciju.
Međutim, nije jasno jesu li ti psihološki ”problemi” uzrokovani nekim genetskim ili hormonskim uticajem na ponašanje ili se oni javljaju i kod drugih stanja u kojima se sreće nizak rast, neplodnost i drugo tipično za TS.
Neplodnost je bitna tema kod ovih žena. Čak i za osobe koje možda nisu planirale da imaju decu, rizik od neplodnosti može dovesti do dubokog osećaja gubitka i ljutnje. Nemogućnost rađanja biološke dece je najrašireniji i najbolniji izazov s kojim se suočava većina odraslih žena sa TS.
Život bez dece može biti razuman izbor za neke žene, ali bilo bi korisno za devojčice i njihove roditelje da čuju sve mogućnosti za planiranje porodice, ali predstavljene na uravnotežen način.
Devojčice u peripubertetskoj dobi počinju da shvataju implikacije TS-a, uključujući smanjeni potencijal plodnosti.
Potrebne su jasne smernice o tome kako, kada ili o čemu razgovarati u vezi s plodnošću i potencijalnim opcijama očuvanja pldonosti; te kako ih podržati da prihvate svoje različitosti. Primarna korist zamrzavanja tkiva jajnika je dobijanje neke vrste autonomije uz nadu da će imati genetski svoju decu u budućnosti.
Psihološko blagostanje devojčica s TS-om svakako zaslužuje dodatnu pozornost osim hormonskog lečenja. S obzirom na složenost dijagnoze TS-a i psihosocijalni efekat ovog stanja, pravovremeno savetovanje na temu svih potencijlanih problema treba integrisati u standardni rad pedijatara.
Etička dilema
Jedan od najbitinijih izbora koje pojedinac donosi u životu je da će ili neće imati vlastitu decu. Trebalo bi poštovati autonomiju izbora pojedinca, koja je ključni temelj slobodnog društva.
Međutim, bilo bi teško ispoštovati autonomiju kod dece u određenim starosnim grupama, posebno kada se raspravlja o roditeljstvu i rađanju. Odluka je obično laka kada se dete, roditelji i lekarski tim slažu oko interesa deteta, ali je sigurno teška u slučaju neslaganja.
ESHRE radna grupa za etiku i pravo preporučila je da se odluka deteta treba poštovati ako je dete zrelo i razume probleme o kojima je reč. Kada je dete nezrelo, odluku o zamrzavanju reproduktivnog materijala (ili ne) mogu doneti roditelji ili lekari, osim ako to ne predstavlja ozbiljnu štetu za dobrobit deteta. Svakako treba potražiti mišljenje deteta ili adolescenta kada su u stanju da razumeju okolnosti.
Potrebno je da se razgovara o potencijalnim rizicima koji proizlaze iz primene ove tehnike u odnosu na predložene, ali još nedokazane dobrobiti. Važno je napomenuti da su do sada objavljeni obećavajući podaci izvedeni iz populacije obolelih od raka i različitih starosnih grupa u vreme krioprezervacije.
U isto vreme, želju za biološkim detetom treba odvagati u odnosu na rizike trudnoće kod žena sa TS. Prilikom donošenja odluke o najboljem postupku treba saslušati sve stručnjake prisutne u timu (pedijatri, reproduktivni stručnjaci, psiholozi/savetnici). Drugi važan etički aspekt je pitanje pravnog vlasništva i prava koja se odnose na tkivo jajnika u banci.
Zakonodavstvo se može razlikovati u različitim zemljama ili može nedostajati u nekim zemljama.
| Zaključci: – Nedavni dokazi podupiru metod smrzavanja tkiva jajnika kao jednu od obećavajućih opcija za očuvanje fertilne sposobnosti. – S obzirom da nema uverljivih dokaza o ishodima za devojčice s TS-om, potrebna su dalja istraživanja za procenu uspeha zamrzavanja tkiva jajnika kod devojčica sa TS-om. – Dok čekamo da se prikupe dokazi, smatramo da je važno da se sa devojčicama i njihovim porodicama razgovara o ovoj mogućnosti. – Mlade devojke sa dijagnozom TS-a brzo se suočavaju sa smanjenjem plodnosti zbog ubrzanog odumiranja jajnih ćelija. – Dalje odlaganje tretmana moglo bi da smanji njihove šanse za potomstvo, ukoliko trudnoća sama po sebi nije kontraindikovana. – Pre nekog vremena zamrzavanje tkiva jajnika je ponuđeno pacijentima s rakom uprkos nedostatku dovoljno dokaza u to vreme, da bi se danas ova tehnika pokazala kao jedna od uspešnih metoda očuvanja fertilne sposobnosti. – Raspravu o očuvanju plodnosti primenom zamrzavanja tkiva jajnika sa ovim devojčicama i njihovim porodicama bi trebalo da započnemo čim se dijagnoza postavi. – Naša je dužnost da potpuno informišemo pacijente o različitim opcijama, uključujući zamrzavanje tkiva jajnika, i da im omogućimo da donesu informisanu odluku na temelju dostupnih dokaza. – U nekom trenutku života ovo im može biti jedina opcija da očuvaju sopstvenu plodnost. |